赵斌博士等发现调控T系细胞发育增殖的关键泛素连接酶汽车座椅

2019年8月26日，美国国立卫生研究院PaulLove资深研究员团队（赵斌博士为第一作者）在Nature Immunology杂志发表了研究论文Notchand the pre-TCR coordinate thymocyte proliferation by induction of the SCF subunitsFbxl1 and Fbxl12，研究团队发现调控T细胞发育增殖的关键泛素连接酶Fbxl1和Fbxl12。

胸腺中T细胞发育、成熟由众多的信号分子参与调控，是一复杂、分阶段的过程。胸腺T细胞发育增殖异常会引起多种免疫疾病以及肿瘤的发生，因此，探寻胸腺T细胞如何调控其增殖发育对于肿瘤的治疗具有理论指导作用。近年来研究发现，胸腺T细胞在（CD4-CD8-）双阴性阶段后期会大量增殖（100-200倍），直到发育至双阳性阶段时终止，而其具体调控机理尚未明确。

为了揭开调控胸腺T细胞发育增殖的具体分子机制，研究人员构建、培育了多种基因敲除小鼠，利用流式细胞仪，流式分选仪和生物化学等多种技术手段检验、分析了基因敲除小鼠的胸腺T细胞发育增殖情况，发现了敲除泛素连接酶Fbxl1或Fbxl12 均严重影响胸腺T细胞的发育和增殖，胸腺T细胞从双阴性阶段发育到双阳性阶段的过程中有着明显的阻断，外周器官T细胞数量显著减少。而Fbxl1和Fbxl12双基因敲除小鼠的胸腺和淋巴结严重萎缩，大量的胸腺T细胞被阻断在双阴性阶段，无法继续发育成熟，这展示了这两个泛素连接酶的协同效应。作者通过免疫共沉淀、融合蛋白沉降等技术手段详细揭示了Fbxl1和Fbxl12与Cdkn1b相互作用，通过在K165位点形成K48泛素链降解细胞周期调节因子Cdkn1b来调控T细胞发育增殖。Fbxl1,Cdkn1b和Fbxl12,Cdk1b双敲基因除小鼠的胸腺T细胞恢复正常发育分化。作者还进一步描绘了调控的分子调控信号网络，Notch和TCR信号通路在胸腺T细胞发育的双阴性DN3b阶段分别通过上调Fbxl1和Fbxl12的表达量来泛素化降解Cdkn1b,从而精确调控胸腺T细胞的增殖与分化。

T淋巴细胞依据其表面的TCR可分为两大类：αβT细胞和γδT细胞。γδT细胞是一种表型和功能独特的T淋巴细胞亚群，绝大多数为CD4-CD8-T淋巴细胞。健康成人外周血中γδT细胞数量占T淋巴细胞群的（1——10）%，主要分布于黏膜及上皮组织，是固有免疫和适应性免疫的桥梁。γδT细胞的活化不受MHC限制，可直接识别多种非肽抗原并产生免疫应答。

作者检测了Gamma delta（γδ）T细胞在胸腺的发育分化情况，发现虽然γδT细胞和αβT细胞均来自于同一祖细胞（ETP）并在胸腺里发育成熟，但他们发育增殖的调控机制并不相同。γδT细胞对Notch信号通路并不敏感，无法调节Fbxl1的表达量， γδT细胞通过高强度的γδTCR信号转导，导致Fbxl12的高表达来降解细胞周期调节因子Cdkn1b，从而启动细胞增殖与分化。

总之，该研究成果不仅揭示了调控T细胞发育的重要新成员，加深了我们对Notch和TCR信号通路调控胸腺T细胞发育功能的认识， 并且为我们研究相关肿瘤发生发展的机制和发掘潜在的肿瘤治疗靶点提供了新的思路。

研究背景

T细胞是获得性免疫系统中主要的功能细胞， 负责识别抗原， 并指挥其他免疫细胞进行免疫应答。T细胞来源于骨髓的多能干细胞（HSC）， 在胸腺中分化成熟， 最终成为具有免疫活性的T细胞。首先， 由骨髓多能干细胞分化而来的祖细胞，通过血液循环系统进入胸腺发育成为胸腺T细胞， 即T细胞前体细胞（ETP）。胸腺中分化发育早期的T细胞为CD4-CD8-双阴性（double-negative,DN） T细胞， 分化为CD4+和CD8+双阳性T细胞（double-positive, DP） , 最后双阳性细胞通过阳性选择和阴性选择分化发育为只表达CD4+或者CD8+的单阳性（single-positive, ?SP） 成熟T细胞，迁往周围淋巴器官。

蛋白泛素化在维持细胞稳定性和调控多种生物学过程（包括细胞周期）中起着至关重要的作用，其系统功能紊乱与多种肿瘤产生和发展关系密切。蛋白泛素化过程由三种酶依次催化完成，包括泛素激活酶（E1）、泛素连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）。E3泛素连接酶决定了泛素化底物的特异性，大量研究表明其可能是肿瘤靶向治疗的有效靶标。但是，目前大量的E3泛素连接酶的功能还不清楚。发现和阐明一些关键蛋白质的泛素化调控机制对理解蛋白质功能、细胞信号调控、疾病发病机理等都有着重要的作用。

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